- 4年追跡の解析データでは、進行期ホジキンリンパ腫に対するフロントライン治療において、ABVDと比較し、アドセトリスとAVDの併用療法が優れた無増悪生存率を維持し、病勢進行/死亡リスクを31パーセント低減 -

- アドセトリス+CHPの併用療法を検討した第3相臨床試験ECHELON-2の追加解析結果もASH年次総会で発表 -

米ワシントン州ボセル & マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪--(BUSINESS WIRE)--(ビジネスワイヤ) -- シアトル・ジェネティクス(Nasdaq:SGEN)と武田薬品工業株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)は本日、フロントライン治療でアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)を検討した第3相試験としてのECHELON-1試験およびECHELON-2試験の結果について、追加解析データを発表しました。これらの解析結果は、2019年12月7~10日にフロリダ州オーランドで開催中の第61回米国血液学会(ASH)年次総会で報告しました。アドセトリスはCD30を標的とする抗体薬物複合体(ADC)です。CD30は古典的ホジキンリンパ腫を特徴付けるマーカーとなっており、数種類の末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)の表面で発現します。


第3相試験ECHELON-1については、4年追跡の解析結果をポスター発表しました。ECHELON-1試験は、ステージ3ないし4の古典的ホジキンリンパ腫患者に対するフロントライン治療で、アドセトリスとAVD(アドリアマイシン[ドキソルビシン]+ビンブラスチン+ダカルバジン)の併用療法をABVD(アドリアマイシン[ドキソルビシン]+ブレオマイシン+ビンブラスチン+ダカルバジン)と比較して評価した試験です。

第3相臨床試験ECHELON-2のデータは、幹細胞移植による地固め療法を受けた患者サブセットの転帰について、ASHのオーラルセッションで発表されました。ECHELON-2試験は、CD30発現PTCLに対するフロントライン治療として、アドセトリスとCHP(シクロホスファミド+ドキソルビシン+プレドニゾン)の併用療法をCHOP(シクロホスファミド+ドキソルビシン+ビンクリスチン+プレドニゾン)と比較して評価した試験です。

シアトル・ジェネティクスの最高医学責任者(CMO)であるRoger Dansey(M.D.)は、次のように述べています。「何十年にもわたり、ホジキンリンパ腫に対するフロントライン治療の標準療法となっているのは、ABVDと呼ばれる併用化学療法です。残念ながら、進行期ホジキンリンパ腫患者の約30パーセントはこの治療が奏功しないか治療後に再発します。ECHELON-1試験の4年追跡の最新解析結果は、PET2の状態に関係なく、ステージ3および4の両病期を含む広範なサブグループにおいて、ABVDとの比較で、アドセトリスとAVDを併用したフロントライン治療の強固で持続的な利点を引き続き支持するものです。これらのデータは、初発進行期ホジキンリンパ腫患者の全員に提供すべき治療選択肢としてのアドセトリス+AVDの地位を強めるものです。」

武田薬品Oncology Therapeutic Area Unitのヘッドを務めるフィル・ローランズ博士は、次のように述べています。「当社はCD30陽性リンパ腫患者に対しアドセトリスが持つ潜在的利点について一貫して理解を深めていますが、ECHELON-1試験の最新データとECHELON-2試験のさらなる詳細知見はこうした理解をさらに積み増すものです。当社は特に、ASHで発表されたECHELON-1の4年追跡の有望な解析結果に勇気づけられていますが、その理由は進行期ホジキンリンパ腫患者の約3人に1人が標準的なフロントライン治療の後に長期寛解を達成しないからです。」

「ステージ3/4の古典的ホジキンリンパ腫(cHL)に対するブレンツキシマブ・ベドチンと化学療法の併用:ECHELON-1試験の4年目の最新情報」(Brentuximab Vedotin with Chemotherapy for Stage 3/4 Classical Hodgkin Lymphoma (cHL): 4-Year Update of the ECHELON-1 Study)(アブストラクト4026、ポスター発表、2019年12月9日(月曜))

既報の通り、ECHELON-1試験はアドセトリス+AVDの併用療法で主要評価項目を達成し、独立評価機関(IRF)の評価による修正無増悪生存(PFS)率がABVDの対照群と比較して統計的に有意な改善を示しました(ハザード比(HR)0.77、p=0.035)。4年追跡の探索的事後解析を実施し、治療企図解析集団の患者1334人で、PET2の状態、年齢、病期、予後リスクスコアの別による結果を含め、治験責任医師の評価に基づいてPFS転帰を検討しました。結果は下記の通りです。

  • 4年追跡のPFS率はアドセトリス+AVD群の患者が81.7パーセント、ABVD群の患者が75.1パーセント、差は6.6パーセントであった(HR、0.69 [95% CI: 0.542~0.881])。これは病勢進行/死亡リスクの31パーセント低減を意味する。追跡期間の中央値は48.4カ月であった。
  • 4年追跡におけるアドセトリス+AVDのPFS上の利点は、60歳未満の患者を含め、PET2の状態とは無関係にすべての患者で観察された。
    • PET2陰性の場合における結果は、アドセトリス+AVD群が86.2パーセント、ABVD群が81.0パーセント(HR、0.69)、差は5.2パーセントであった。
    • PET2陽性の場合における結果は、アドセトリス+AVD群が62.1パーセント、ABVD群が47.7パーセント(HR、0.65)、差は14.4パーセントであった。
  • 病期、年齢、予後スコアを含め、事前設定サブグループの大半で、ABVDと比較して、アドセトリス+AVD群における一貫したPFSの改善が観察された。
  • 注目すべき点として、ABVDと比較した改善がステージ3(HR、0.595、[95% CI: 0.386~0.917])の患者とステージ4(HR、0.745、[95% CI: 0.555~1.001])の患者で観察された。
  • 一次解析で既報の通り、末梢神経障害の事象が観察されたのはアドセトリス+AVD群の患者で67パーセント、ABVD群の患者で43パーセントであった。4年追跡の最新解析では、末梢神経障害の患者のうち、追跡最終時点で症状の完全な回復または改善を報告した割合は、アドセトリス+AVD群が83パーセント、ABVD群が84パーセントであった。

45を超える国と地域がアドセトリスとAVDの併用を未治療のステージ3/4ホジキンリンパ腫患者の治療薬として承認しています。米国食品医薬品局(FDA)は2018年3月に、主要評価項目を修正PFSと設定した第3相臨床試験ECHELON-1の結果に基づき、アドセトリスとAVDの併用を未治療のステージ3/4古典的ホジキンリンパ腫成人患者の治療薬として承認しています。欧州委員会(EC)は2019年2月に、アドセトリスとAVDの併用を、未治療のCD30陽性ステージ4ホジキンリンパ腫成人患者の治療薬として承認しています。

「CD30陽性末梢性T細胞リンパ腫患者に対するフロントライン治療でのブレンツキシマブ・ベドチン+CHP(A+CHP)の探索的分析(ECHELON-2):地固め療法としての幹細胞移植の影響」(An Exploratory Analysis of Brentuximab Vedotin plus CHP (A+CHP) in the Frontline Treatment of Patients with CD30+ Peripheral T-Cell Lymphomas (ECHELON-2): Impact of Consolidative Stem Cell Transplant)(アブストラクト464、口頭発表、2019年12月8日(日曜))

既報の通り、ECHELON-2試験は主要評価項目を達成し、盲検下の独立中央判定でアドセトリス+CHPの併用群がCHOPの対照群より統計的に有意なPFS改善を示しました。(HR、0.71、p=0.0110)。またアドセトリス+CHP群における全生存期間の利点は、CHOPと比較して統計的に有意なものでした(HR、0.66、p=0.0244)。探索的事後解析では、アドセトリス+CHPによる治療を受けてCRを達成したECHELON-2試験の患者を対象に、地固め療法としての幹細胞移植の影響について評価を行いました。アドセトリス+CHP群の患者では、幹細胞移植を受けてCRを達成した患者38人と、移植を受けずにCRを達成した患者76人を評価対象に含めました。本解析の主要な結果は下記の通りです。

  • PFSの推定値は、幹細胞移植の実施にとって有利な結果となった(HR、0.38、[95% CI: 0.18~0.82])。中央値35.9カ月の追跡後、幹細胞移植を受けた患者38人の3年PFS率は76.1パーセントであった。中央値41.6カ月の追跡後、幹細胞移植を受けなかった患者76人の3年PFS率は53.3パーセントであった。
  • 既報の通り、ECHELON-2試験におけるCHP+アドセトリスの安全性プロファイルはCHOPと同等で、アドセトリスと化学療法の併用で確立している安全性プロファイルと一致するものであった。

古典的ホジキンリンパ腫について

リンパ腫とは、リンパ系で発生するがん種を示す一般名称です。リンパ腫にはホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫という2つの主要なカテゴリーがあります。古典的ホジキンリンパ腫は、リードスタンバーグ細胞として知られる特徴的な細胞種の存在によって他のリンパ腫と区別されます。リードスタンバーグ細胞はCD30を発現します。

米国がん協会によれば、2019年中に米国で約8110例がホジキンリンパ腫と診断され、1000人がこの疾患で死亡すると見込まれます。初発ホジキンリンパ腫患者全体の約半数は病期がステージ3/4です。リンパ腫連合によれば、世界で毎年6万2000人以上がホジキンリンパ腫と診断され、毎年約2万5000人がこのがんで死亡しています。

T細胞リンパ腫について

リンパ腫とは、リンパ系で発生するがん種を示す一般名称です。リンパ腫にはホジキンリンパ腫と非ホジキンリンパ腫という2つの主要なカテゴリーがあります。非ホジキンリンパ腫には60種以上のサブタイプが存在し、大まか2つの主要なグループ、すなわち異常なBリンパ球から発生するB細胞リンパ腫と、異常なTリンパ球から発生するT細胞リンパ腫に分類されます。T細胞リンパ腫には多くの型が存在し、その一部は極めて希少です。T細胞リンパ腫は侵攻性(増殖が速い)の場合と緩慢性(増殖が遅い)の場合があります。PTCLの非ホジキンリンパ腫症例に占める割合は、欧米で約10パーセント、アジアの一部で24パーセントほどとなります。

アドセトリスについて

アドセトリスは、CD30発現悪性腫瘍を対象に70件以上の臨床試験で広範な評価を受けています。これらの試験には、完了した3件の第3相試験、すなわち末梢性T細胞リンパ腫に対するフロントライン治療としてのECHELON-2試験、未治療ホジキンリンパ腫を対象としたECHELON-1試験、皮膚T細胞リンパ腫を対象としたALCANZA試験が含まれます。

アドセトリスは、シアトル・ジェネティクスの専有技術を使用し、抗CD30モノクローナル抗体を、タンパク質分解酵素により開裂するリンカーで、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)と結合させたADCです。本ADCが採用するリンカーシステムは、血中では安定し、CD30発現腫瘍細胞に取り込まれると、MMAEを放出するように設計されています。

静脈内注射用のアドセトリス注射剤はFDAより、成人患者を対象に6件の適応症で承認を取得しました。これらの適応症は(1)未治療の全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)、CD30発現末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)(血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、その他の特定不能のPTCLを含む、シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンとの併用)、(2)未治療のステージ3/4古典的ホジキンリンパ腫(cHL)(ドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンとの併用)、(3)自家造血幹細胞移植(自家HSCT)地固め療法後に再発ないし進行のリスクが高いcHL、(4)自家HSCTが失敗した患者か、自家HSCTの候補でない患者で過去に少なくとも2回の多剤化学療法レジメンが失敗した患者でのcHL、(5)過去の1回以上の多剤化学療法レジメンが失敗した後のsALCL、(6)過去に全身療法を受けている患者での原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(pcALCL)またはCD30発現菌状息肉症、となります。

カナダ保健省はアドセトリスに対し、2013年には(1)自家幹細胞移植(ASCT)が失敗したかASCTの候補ではなく少なくとも2種類の多剤化学療法が失敗した後のHL患者、(2)少なくとも1種類の多剤化学療法レジメンが失敗した後のsALCL患者を適応に条件付き承認を与えました。無条件承認は2017年に(3)ASCT後に再発・進行リスクの高いHL患者の地固め療法として、2018年に(4)過去に全身療法を受けているpcALCLまたはCD30発現MFの成人患者を適応に、2019年に(5)ドキソルビシン、ビンブラスチン、ダカルバジンとの併用で未治療のステージ4のHL患者を適応に、2019年に(6)シクロホスファミド、ドキソルビシン、プレドニゾンとの併用で、腫瘍がCD30を発現しているsALCL、非特定型末梢性T細胞リンパ腫(PTCL-NOS)、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)の未治療成人患者を適応に与えています。

アドセトリスは欧州委員会より、条件付きの市販承認を2012年10月に取得しました。これらの欧州で承認された適応症は、(1)ASCT後、またはASCTないし多剤化学療法が治療選択肢でない場合に少なくとも2種類の治療を受けた後の再発性ないし難治性のCD30陽性成人ホジキンリンパ腫患者の治療、(2)再発性または難治性の成人sALCL患者の治療、(3)ASCT後に再発・進行リスクの高いCD30陽性ホジキンリンパ腫の成人患者の治療、(4)過去に少なくとも1種類の全身療法を受けているCD30陽性皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)成人患者の治療、(5)未治療のCD30陽性ステージ4ホジキンリンパ腫成人患者のAVD(アドリアマイシン、ビンブラスチン、ダカルバジン)との併用での治療、となります。

アドセトリスは再発性/難治性ホジキンリンパ腫とsALCLを適応に73カ国で規制当局より市販承認を取得しています。枠組み警告を含め、下記の重要な安全性情報抜粋をご覧ください。

シアトル・ジェネティクスと武田薬品はアドセトリスを共同開発しています。提携契約の条件に従い、シアトル・ジェネティクスは米国とカナダでアドセトリスを商業化する権利を保有し、武田薬品は世界のその他の地域で商業化する権利を保有します。シアトル・ジェネティクスと武田薬品は、アドセトリスの開発費を50対50の割合で共同負担していますが、例外的に日本における開発費に関しては武田薬品が単独で責任を負っています。

シアトル・ジェネティクスについて

シアトル・ジェネティクスは多品種製品を扱う新興の世界的バイオテクノロジー企業として、がんを標的とした斬新な治療薬の開発・商業化により、人々の生活に有意義な変化をもたらしています。アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)は、当社の業界有数の抗体薬物複合体(ADC)技術を活用し、現在では複数種のCD30発現リンパ腫の治療薬として承認されています。当社はアドセトリス以外に、転移性尿路上皮がん用のエンフォルツマブ・ベドチン(FDAが現在審査中)と転移性子宮頸がん用のtisotumab vedotin(臨床試験中)(いずれも当社専有のADC技術を活用)を含め、開発後期段階のパイプラインを保有しています。さらに、低分子チロシンキナーゼ阻害薬のツカチニブは、HER2陽性転移性乳がんで後期開発、転移性大腸がんでの臨床開発が進行中です。強化抗体に関する当社の専門力を活用し、血液悪性腫瘍と固形腫瘍を標的とした臨床試験で、専有の腫瘍免疫療法薬のパイプラインも構築中です。当社はワシントン州ボセルに本社を置き、スイスに欧州事業所を構えています。当社の充実したパイプラインの詳細についてはwww.seattlegenetics.comをご覧いただき、ツイッターで@SeattleGeneticsをフォローしてください。

武田薬品工業株式会社について

武田薬品工業株式会社(TSE:4502/NYSE:TAK)は、日本に本社を置き、自らの経営の基本精神に基づき患者さんを中心に考えるというバリュー(価値観)を根幹とする、グローバルな研究開発型のバイオ医薬品のリーディングカンパニーです。武田薬品のミッションは、優れた医薬品の創出を通じて人々の健康と医療の未来に貢献することです。研究開発においては、オンコロジー(がん)、希少疾患、ニューロサイエンス(神経精神疾患)、消化器系疾患の4つの疾患領域に重点的に取り組むとともに、血漿分画製剤およびワクチンにも注力しています。武田薬品は、研究開発能力の強化ならびにパートナーシップを推し進め、強固かつ多様なモダリティ(創薬手法)のパイプラインを構築することにより、革新的な医薬品を開発し、人々の人生を豊かにする新たな治療選択肢をお届けします。武田薬品は、約80カ国で、医療関係者の皆さんとともに、患者さんの生活の質の向上に貢献できるよう活動しています。

詳細情報についてはhttps://www.takeda.comをご覧ください。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報(米国向け)

枠囲み警告:進行性多巣性白質脳症(PML):

アドセトリスによる治療を受けている患者で、PMLおよび死亡をもたらすJCウイルス感染が発生する場合があります。

禁忌

アドセトリスとブレオマイシンの併用は、肺毒性(例えば間質浸潤もしくは炎症またはその両方)を理由に禁忌となっています。

警告および注意

  • 末梢神経障害(PN):アドセトリスは、感覚優位の末梢神経障害を引き起こします。末梢運動神経障害の症例も報告されています。アドセトリス誘発性末梢神経障害は蓄積的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などの症状につき、モニタリングします。投与量を適宜修正します。
  • アナフィラキシーおよび注入反応:アナフィラキシーを含め、注入に伴う反応(IRR)がアドセトリスで発生しています。注入中は患者をモニタリングします。IRRが発生した場合は注入を中断し、適切な医療管理を行います。アナフィラキシーが発生した場合は注入を即時・永続的に中止し、適切な医療を施します。IRRを過去に経験している患者は、次の注入に先立って前投薬を行います。前投薬として可能なものには、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ホルモンが含まれます。
  • 血液毒性:発熱性好中球減少症の致死的ないし重篤な症例がアドセトリスで報告されています。長期(1週間以上)の重度好中球減少症およびグレード3ないし4の血小板減少症または貧血がアドセトリスで発生する場合があります。未治療のステージ3/4のcHLまたは未治療のPTCLの治療で化学療法との併用でアドセトリスを投与する場合、第1サイクルからG-CSFによる一次予防投与を開始します。アドセトリスの投与に先立ち、全血球計算値をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発症している患者ではモニタリング頻度を増加します。発熱に関し患者をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発生した場合、投与延期、投与量削減、投与中止、G-CSF予防投与後の投与を検討します。
  • 重篤感染と日和見感染:アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺炎、菌血症、敗血症ないし敗血症性ショック(致死的転帰を含む)が報告されています。治療中は細菌・真菌・ウイルス感染につき、患者を密にモニタリングします。
  • 腫瘍崩壊症候群:腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者は、密にモニタリングします。
  • 重度腎障害が存在する場合の毒性増加:グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な腎機能の患者と比較して重度の腎障害を持つ患者で高くなっていました。重度の腎障害を持つ患者では使用を避けます。
  • 中等度から重度の肝障害が存在する場合の毒性増加:グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な肝機能の患者と比較して中等度から重度の肝障害を持つ患者で高くなっていました。中等度から重度の肝障害を持つ患者では使用を避けます。
  • 肝毒性:致死的症例および重篤症例がアドセトリスによる治療を受けた患者で発生しています。それらの症例は肝細胞障害と一致するもので、トランスアミナーゼもしくはビリルビンまたはその両方の上昇を含み、アドセトリスの初回投与または再投与後に発生しています。既往症の肝臓疾患の存在、ベースラインにおける肝酵素の上昇、併用薬はリスクを高める可能性があります。肝酵素とビリルビンをモニタリングします。肝毒性が新規発症、悪化、再発した患者ではアドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。
  • PML:アドセトリスによる治療を受けた患者でPMLおよび死亡をもたらす致死的なJCウイルス感染が複数例報告されています。最初の症状はアドセトリスによる治療開始後のさまざまな時期に発生し、初回曝露から3カ月以内に発生した場合もあります。アドセトリスによる治療以外では、免疫抑制をもたらす可能性がある前治療と基礎疾患が寄与因子となっている場合があります。中枢神経系の異常を示す兆候・症状が新規に現れた患者はPMLの診断を検討します。PMLが疑われる場合はアドセトリス投与を保留し、PMLが確定したらアドセトリス投与を中止します。
  • 肺毒性:肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸ひっ迫症候群など非感染性肺毒性の致死的/重篤イベントが報告されています。咳および呼吸困難を含む兆候・症状につき患者をモニタリングします。肺症状が新規に現れたり悪化したりした場合、評価中および症状改善までの期間はアドセトリス投与を保留します。
  • 重篤皮膚反応:スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死症(TEN)で致死的/重篤症例がアドセトリス投与で報告されています。SJSまたはTENが発症した場合はアドセトリス投与を中止し、適切な医療を施します。
  • 消化管合併症:急性膵炎の致死的/重篤な症例が報告されています。その他の致死的/重篤な消化管合併症には穿孔、出血、びらん、潰瘍、腸閉塞、腸炎、好中球減少性大腸炎、イレウスが含まれます。既存の消化管病変を持つリンパ腫では、穿孔のリスクが高まる可能性があります。重度の腹部痛を含む消化管症状の新規発症や悪化は、直ちに診断・評価して適切な治療を施す必要があります。
  • 高血糖症:高血糖症の新規発症、既存の糖尿病の悪化、ケトアシドーシス(致死的転帰を含む)などの重篤症例がアドセトリス投与で報告されています。高血糖症は肥満度指数(BMI)が高い患者と糖尿病患者においてより高頻度で発生しています。血清グルコースをモニタリングし、高血糖症が発生した場合は血糖降下薬を臨床的に必要であれば投与します。
  • 胚・胎児毒性:作用機序と動物実験に基づけば、アドセトリスは胎児に害を及ぼす可能性があります。生殖能のある女性には、胎児への潜在的リスクにつき、またアドセトリス治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は妊娠を避けるよう、助言します。

最も発生頻度の高い(いずれかの試験で20%以上)有害反応:末梢神経障害、疲労、悪心、下痢、好中球減少症、上気道感染、発熱、便秘、嘔吐、脱毛症、体重減少、腹部痛、貧血、口内炎、リンパ球減少症、粘膜炎。

薬物相互作用

強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤との併用は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)への曝露に影響を与える可能性があります。

特定集団での使用

中等度から重度の肝障害の患者または重度腎障害:MMAEへの曝露と有害反応が増加します。使用を避けます。

生殖能のある女性を性的パートナーに持つ男性には、アドセトリスによる治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は効果的な避妊を助言します。

アドセトリスの投与を受けている間は、妊娠すれば直ちに報告し、授乳を控えるよう、患者に助言します。

枠囲み警告を含め、アドセトリスの完全な処方情報をこちらでご覧ください。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報(欧州連合向け)

処方に先立ち、製品概要(SmPC)をご参照ください。

禁忌

ブレンツキシマブ・ベドチンおよびその賦形剤に対し過敏症を示す患者に対するアドセトリスの使用は禁忌となっています。またブレオマイシンとアドセトリスの併用は肺毒性をもたらします。

特別な警告および注意

進行性多巣性白質脳症(PML):アドセトリスによる治療を受けた患者で、進行性多巣性白質脳症(PML)および死亡をもたらすジョン・カニンガム・ウイルス(JCV)の再活性化が起こることがあります。複数の化学療法レジメンを受けた後にアドセトリスを投与された患者でPMLが報告されています。PMLは潜伏JCVの再活性化がもたらす希少な中枢神経系の脱髄疾患で、多くの場合に致死性となります。

神経・認知・行動関連でPMLを示唆する兆候・症状の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングします。PMLの評価法として提案されているものには、神経科医による診察、脳のガドリニウム増強核磁気共鳴画像法、ポリメラーゼ連鎖反応によるJCV DNAの脳脊髄液分析、JCVの所見がある場合の脳生検が含まれます。JCV PCR陰性はPMLの可能性を排除するものではありません。別の診断が確定しない場合、追加的な観察と評価が必要となる場合があります。PMLが疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、PMLの診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止します。患者が気づかない可能性があるPMLの症状(例:認知・神経・精神の症状)に注意します。

膵炎:アドセトリスによる治療を受けた患者で、急性膵炎が観察されています。致死的転帰が報告されています。急性膵炎を疑わせる腹痛の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングします。患者の評価には身体診察、血清アミラーゼと血清リパーゼのラボ検査、超音波など腹部画像検査、その他の適切な診断法があり得ます。急性膵炎が疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、急性膵炎の診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止する必要があります。

肺毒性:アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)を含め、致死的転帰を伴う場合がある肺毒性の症例が報告されています。アドセトリスとの因果関係は確立していませんが、肺毒性のリスクは排除できません。肺症状(例:咳、呼吸困難)の新規発症や悪化があれば、直ちに適切な評価と治療を行います。評価中および症状が改善するまでは投与の保留を検討します。

重篤感染および日和見感染:アドセトリスによる治療を受けている患者で肺炎、ブドウ球菌血症、敗血症/敗血症性ショック(致死的転帰を含む)、帯状疱疹などの重篤感染と、ニューモシスチス・イロベチ肺炎や口腔カンジダなどの日和見感染が報告されています。重篤感染および日和見感染の発生可能性につき、治療中は患者を注意深くモニタリングします。

注入に伴う反応(IRR):即時型および遅延型のIRRと、アナフィラキシーがアドセトリス投与で報告されています。患者を注入時と注入後に注意深くモニタリングします。アナフィラキシーが発生した場合、アドセトリス投与を即時・永続的に中止し、適切な治療を施します。IRRが発生した場合、注入を中断して適切な医療管理を行います。注入は症状が解消してから速度を落として再開することも可能です。IRRを過去に経験している患者は、その後の注入に備えて準備投薬する必要があります。IRRはアドセトリスに対する抗体を持つ患者ほど頻度と重症度が高くなっています。

腫瘍崩壊症候群(TLS):アドセトリス投与でTLSが報告されています。腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者はTLSのリスクがあります。これら患者は密にモニタリングし、最適な医療に基づいて管理します。

末梢神経障害(PN):アドセトリスによる治療は感覚神経障害、運動神経障害の両神経障害をもたらす場合があります。アドセトリス誘発性PNは一般的にアドセトリスへの曝露が蓄積する結果としてもたらされ、ほとんどの症例において可逆的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱など神経障害の症状につき、患者をモニタリングします。PNの新規発症や悪化を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量削減、中止が必要となる場合があります。

血液毒性:グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期(1週間以上)のグレード3ないし4の好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングします。

発熱性好中球減少症:アドセトリス投与で発熱性好中球減少症が報告されています。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングします。患者を発熱につき密にモニタリングし、発熱性好中球減少症が発症した場合は最適な医療に基づき管理します。

AVDとの併用でアドセトリスを投与する場合、すべての患者で初回投与からG-CSFによる一次予防の実施が推奨されます。

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS):アドセトリス投与でSJSおよび中毒性表皮壊死症(TEN)が報告されています。致死的転帰が報告されています。SJSまたはTENが発症した場合、アドセトリスによる治療を中止し、適切な治療を施します。

消化管合併症:アドセトリス投与で腸閉塞、イレウス、腸炎、好中球減少性大腸炎、びらん、潰瘍、穿孔、出血を含め、致死的転帰を伴う場合がある消化管合併症が報告されています。消化管症状の新規発症や悪化があれば、直ちに評価して適切な治療を施します。

肝毒性:アドセトリス投与でアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇が報告されています。肝毒性の重篤な症例(致死的転帰を含む)も発生しています。既存の肝疾患、併存疾患、併用薬もリスクを増大させる可能性があります。治療開始に先立って肝機能を検査し、治療中は定期的にモニタリングします。肝毒性を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。

高血糖症:試験では糖尿病の病歴有無にかかわらず肥満指数(BMI)の高い患者で高血糖症が報告されています。高血糖イベントを経験した患者は全員、血清グルコースを密にモニタリングします。糖尿病治療を適宜開始します。

腎・肝障害:腎・肝障害を抱えた患者における経験は限られています。入手できるデータは、MMAEクリアランスが重度の腎障害および肝障害と、低い血清アルブミン濃度による影響を受ける可能性があることを示しています。

CD30陽性CTCL:菌状息肉腫(MF)および原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫(pcALCL)以外のCD30陽性CTCLサブタイプでの治療効果の程度は、高レベルの証拠が不足しているため明らかではありません。アドセトリスの2件の単群第2相試験では、セザリー症候群(SS)、リンパ腫様丘疹症(LyP)、混合組織型CTCLの各サブタイプで疾患活動性が示されました。これらのデータは、有効性と安全性が他のCD30陽性CTCLサブタイプに外挿できることを示しています。CD30陽性CTCLの他の患者タイプでは、患者ごとにベネフィットとリスクを慎重に検討して注意を払って使用します。

賦形剤におけるナトリウム量:本医薬品は1バイアル当たり13.2 mg(WHOが推奨する成人1人当たりの最大1日摂取量である2 gの0.7%に相当)のナトリウムを含みます。

薬物相互作用

強力なCYP3A4阻害剤やP-gp阻害剤をアドセトリスと併用している患者は、好中球減少症のリスクが高まる可能性があります。好中球減少症が発生した場合、好中球減少症に対する推奨投与法(SmPCの4.2項)を参照してください。アドセトリスとCYP3A4誘導剤の同時投与はアドセトリスの血漿中濃度を変えませんでしたが、アッセイで検出され得るMMAE代謝産物の血漿中濃度の低減をもたらすと思われます。アドセトリスはCYP3A4酵素によって代謝される薬物への曝露に変化をもたらすとは考えられません。

妊娠:妊娠の可能性がある女性は、アドセトリスによる治療を受けている期間と治療後6カ月目までは2種類の効果的な避妊法を取るよう助言します。アドセトリスの妊婦での使用に関するデータは存在しませんが、動物試験で生殖毒性が示されています。母体に対するベネフィットが胎児に対する潜在的リスクを上回る場合を除き、アドセトリスを妊娠中に使用してはなりません。

授乳(母乳育児):アドセトリスまたはその代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかを示すデータは存在しませんので、新生児/乳児に対するリスクは排除できません。潜在的リスクがあるため、母乳育児を中止するかアドセトリスによる治療を中止/自制するかを決断する必要があります。

生殖:非臨床試験でアドセトリスによる治療は精巣毒性をもたらしているため、男性の生殖能力を変化させる可能性があります。アドセトリスによる治療を受けている男性には、治療期間中と最後の投与から最長6カ月後までは子供をもうけないように助言します。

運転および機械操作の能力に対する影響アドセトリスは、運転および機械操作の能力に対し中等度の影響を及ぼす可能性があります。

副作用

単剤療法:最も発生頻度が高かった(10%以上)有害反応は、感染症、末梢感覚神経障害、悪心、疲労、下痢、発熱、上気道感染、好中球減少症、発疹、咳、嘔吐、関節痛、末梢運動神経障害、注入に伴う反応、そう痒、便秘、呼吸困難、体重減少、筋肉痛、腹部痛でした。重篤な薬物有害反応は患者の12%で発生しています。特異的な重篤薬物有害反応の発生頻度は1%以下でした。有害事象は患者の24%で治療中止につながりました。

併用療法:未治療の進行期ホジキンリンパ腫患者662人を対象にアドセトリスとAVDの併用療法を検討する試験で、最も発生頻度が高かった有害反応(10%以上)は、好中球減少症、悪心、便秘、嘔吐、疲労、末梢感覚神経障害、下痢、発熱、脱毛症、末梢運動神経障害、体重減少、腹部痛、貧血、口内炎、発熱性好中球減少症、骨痛、不眠症、食欲減退、咳、頭痛、関節痛、背部痛、呼吸困難、筋肉痛、上気道感染、アラニンアミノトランスフェラーゼ上昇でした。重篤有害事象は患者の36%で発生しました。患者の3%以上で発生した重篤有害事象には発熱性好中球減少症(17%)、発熱(6%)、好中球減少症(3%)が含まれます。有害事象は患者の13%で治療中止につながりました。

将来見通しに関する記述について(シアトル・ジェネティクス)

本プレスリリースに記載された記述の一定部分は将来見通しに関するもので、アドセトリスが、未治療のステージ3/4古典的ホジキンリンパ腫患者および未治療の全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)またはその他のCD30発現末梢性T細胞リンパ腫(PTCL)患者の治療薬となる可能性に関する記述が、それらに該当します。実際の結果や進展の結末は、これら将来見通しに関する記述で予想または含意されているものと大きく異なる場合があります。これらの違いをもたらし得る要因には、承認された治療レジメンの処方医による使用・採用、代替治療レジメンの提供を含む競合状況、医療費償還制度の利用可能性と範囲、有害事象のリスク、不利な規制措置などがあります。シアトル・ジェネティクスが直面するリスクや不確実性の詳細については、当社が米証券取引委員会に提出した2019年9月30日締め四半期のフォーム10-Q四半期報告書の「リスク要因」に掲載されています。シアトル・ジェネティクスは、法律で要求されている場合を除き、いかなる将来見通しに関する記述についても、新しい情報、将来の出来事、その他の結果にかかわらず、更新ないし変更する意図ないし義務を一切否認します。

留意事項(武田薬品)

本留意事項において、「ニュースリリース」とは、本資料(添付資料及び補足資料を含みます。)において武田薬品工業株式会社(以下、「武田薬品」)によって説明又は配布された本書類、口頭のプレゼンテーション、質疑応答及び書面又は口頭の資料を意味します。本ニュースリリース(それに関する口頭の説明及び質疑応答を含みます。)は、いかなる法域においても、いかなる有価証券の購入、取得、申込み、交換、売却その他の処分の提案、案内若しくは勧誘又はいかなる投票若しくは承認の勧誘のいずれの一部を構成、表明又は形成するものではなく、またこれを行うことを意図しておりません。本ニュースリリースにより株式又は有価証券の募集を公に行うものではありません。米国1933年証券法に基づく登録又は登録免除の要件に従い行うものを除き、米国において有価証券の募集は行われません。本ニュースリリースは、(投資、取得、処分その他の取引の検討のためではなく)情報提供のみを目的として受領者により使用されるという条件の下で(受領者に対して提供される追加情報と共に)提供されております。当該制限を遵守しなかった場合には、適用のある証券法違反となる可能性がございます。

武田薬品が直接的に、又は間接的に投資している会社は別々の会社になります。本ニュースリリースにおいて、「武田薬品」という用語は、武田薬品およびその子会社全般を参照するものとして便宜上使われていることがあり得ます。同様に、「当社(we、usおよびour)」という用語は、子会社全般又はそこで勤務する者を参照していることもあり得ます。これらの用語は、特定の会社を明らかにすることが有益な目的を与えない場合に用いられることもあり得ます。

将来に関する見通し情報(武田薬品)

本プレスリース及び本プレスリリースに関して配布された資料には、武田薬品の見積もり、予測、目標及び計画を含む当社の将来の事業、将来のポジション及び業績に関する将来見通し情報、理念又は見解が含まれています。将来見通し情報は、「目標にする(targets)」、「計画する(plans)」、「信じる(believes)」、「望む(hopes)」、「継続する(continues)」、「期待する(expects)」、「めざす(aims)」、「意図する(intends)」、「保証する(ensures)」、「だろう(will)」、「かもしれない(may)」、「すべきであろう(should)」、「であろう(would)」「することができた(could)」、「予想されるanticipates)」、「見込む(estimates)」、「予想する(projects)」などの用語、同様の表現、それらの否定表現を含むことが多いですが、それに限られるものではございません。この書類における将来見通し情報は、この書類の発表日における当社の推定及び前提に基づくものです。かかる将来見通し情報は、当社または当社の役員による、将来の業績に関する保証を表するものではなく、既知及び未知のリスクと不確実性その他の要素を伴います。リスクと不確実性には、日本と米国の一般的な経済条件を含む当社の世界的な事業を取り巻く経済状況、競合製品の出現と開発、関連法規の変更、製品開発計画の成功または失敗、規制当局による判断とその時期、金利及び通貨為替レートの変動、市場で販売された製品または製品の安全性または有効性に関するクレームまたは懸念等、買収対象企業とのPMI(買収後の統合活動)の時期及び影響、武田薬品の事業にとっての非コア資産を売却する能力及びかかる資産売却のタイミングが含まれますが、これらに限られません。これらにより、当社の実際の業績、経営結果、財務内容は、将来見通し情報において、明示または暗示された将来の業績、経営結果、財務内容とは、大きく異なる可能性があります。当社の業績、経営結果または財務状況に影響を与え得る事項の詳細に関しては、武田薬品が米国証券取引委員会に提出したForm 20-Fによる最新の年次報告書の”第3項重要事項 - D.リスクファクター”及び他の報告書をご参照ください(https://www.takeda.com/investors/reports/sec-filings/又はwww.sec.govにおいて閲覧可能)。武田薬品の将来の業績、経営結果又は財務状況は、将来見通し情報において明示又は暗示されたものと大きく異なることがあり得ます。本プレスリリースの受領者は、将来見通し情報に過度に依存するべきではありません。武田薬品は、法律ないし証券取引所規則で要求される場合を除き、本プレスリリースに含まれる、または当社が提示するいかなる将来見通し情報を更新する義務を負うものではありません。過去の実績は将来の経営結果の指針とはならず、また、本プレスリリースにおける武田薬品の経営結果は武田薬品の将来の経営結果を示すものではなく、また、その予測、予想または見積もりではありません。

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情報提供元:
記事名:「シアトル・ジェネティクスと武田薬品がアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の第3相臨床試験のECHELON-1およびECHELON-2の追加解析データを2019年ASH年次総会で発表