– 進行期ホジキンリンパ腫のフロントライン治療でアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)を検討する第3相ECHELON-1試験の結果がプレナリーセッションで注目の的に –

– リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病に拡大された武田薬品の血液疾患/オンコロジーポートフォリオを際立たせる10件以上のアブストラクト –

米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪--(BUSINESS WIRE)--(ビジネスワイヤ) -- 武田薬品工業株式会社(TSE: 4502)は本日、2017年12月9~12日にアトランタで開催される第59回米国血液学会(ASH)年次総会で、企業スポンサー研究のアブストラクト計11件を報告すると発表しました。武田薬品は、拡大した当社オンコロジーポートフォリオを対象とした臨床研究の第3相試験結果および早期データの知見を発表します。注目すべきは、未治療の進行期ホジキンリンパ腫患者でフロントライン併用化学療法レジメンの一部としてのアドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)を評価する第3相ECHELON-1臨床試験のデータで、プレナリーセッションで取り上げます。


Takeda Global Oncology Business Unitのクリストフ・ビアンキ社長(M.D.)は、次のように述べています。「当社は今年のASHで、血液がん患者の治療法を変革する真の可能性を持つデータを発表します。ECHELON-1試験の肯定的なデータは、進行期ホジキンリンパ腫患者のフロントライン治療における節目となる成果です。この患者集団では、3人に1人が標準的なフロントライン治療後に長期寛解を達成しません。また当社は多発性骨髄腫における実臨床データを発表しますが、これらは臨床試験と実臨床との間で比較した効果・効能の差についてがん学界が理解を深めるのに役立ちます。」

第3相ECHELON-1試験の完全なデータは、プレナリーセッションでシアトル・ジェネティクスと共同で初披露します。2017年6月に報告されたECHELON-1のトップラインデータは、試験が主要評価項目、すなわち対照群と比較した修正無増悪生存率(PFS)の統計的に有意な改善を達成したことを証明しました。修正2年PFS率は、対照群の患者の77.2パーセントに対し、アドセトリス群の患者は82.1パーセントでした(HR=0.770、p値=0.035)。ECHELON-1試験におけるアドセトリス+AVDの安全性プロファイルは、本レジメンを構成する各医薬品で知られているプロファイルと一致するものでした。さらに第3相ALCANZA試験の最新の分析結果も取り上げますが、そこではアドセトリスが治験担当医の選択によるメトトレキサートまたはベキサロテンよりも有意な臨床ベネフィットを持つことが長期データで一貫して示されています。

また武田薬品は、多発性骨髄腫での臨床試験と比較した実臨床での経験について理解を深めるのに役立つデータや、幹細胞移植を受けない初発多発性骨髄腫患者でのニンラーロ(イキサゾミブ)による長期維持療法の有効性と安全性に関するデータも発表します。当社はさらにアイクルシグ(ポナチニブ)のピボタル第2相PACE試験の5年時点のデータと、非ホジキンリンパ腫および急性骨髄性白血病に対するTAK-659の治験研究から得た結果を発表します。

武田薬品がスポンサーとなっている11件のアブストラクトがASH 2017での発表を受理されました。

注記:記載された時間はすべて米東部標準時

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン):

多発性骨髄腫/ニンラーロ(イキサゾミブ):

アイクルシグ(ポナチニブ)

パイプライン:

詳細情報については、ASHのプログラムでご確認ください:https://ash.confex.com/ash/2017/webproram/start.html

アドセトリスについて

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)は、シアトル・ジェネティクスの専有技術を使用し、抗CD30モノクローナル抗体を、タンパク質分解酵素により開裂するリンカーで、微小管阻害剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE)と結合させた抗体薬物複合体(ADC)です。本ADCが採用するリンカーシステムは、血中では安定し、CD30陽性腫瘍細胞に取り込まれると、MMAEを放出するように設計されています。アドセトリスは2012年10月に欧州委員会より、2件の適応症で条件付きの市販承認を取得しました。これらの適応症は、(1)自家幹細胞移植(ASCT)後、またはASCTないし多剤化学療法が治療選択肢でない場合に少なくとも2種類の治療を受けた後の再発性ないし難治性のCD30陽性成人ホジキンリンパ腫患者の治療、(2)再発性または難治性の成人全身性未分化大細胞リンパ腫(sALCL)患者の治療、となります。欧州委員会は2016年1月、過去にアドセトリスが奏効して後に再発したホジキンリンパ腫およびsALCLの成人患者に対する再治療データを添付文書に追記できるよう、タイプ2の変更を承認しました。欧州委員会は2016年6月に、アドセトリスに対する現在の条件付き承認を拡大し、ASCT後に再発・進行リスクの高いCD30陽性ホジキンリンパ腫の成人患者の治療薬としてアドセトリスを承認しました。アドセトリスは65カ国で規制当局より市販承認を取得しています。下記の重要な安全性情報をご覧ください。

アドセトリスは進行中の試験45件以上で広範な評価を受けています。これらの試験は、CD30陽性皮膚T細胞リンパ腫(CTCL)を対象とする第3相ALCANZA試験とさらに2件の第3相試験(うち1件は古典的ホジキンリンパ腫のフロントライン治療としてのECHELON-1、1件はCD30陽性成熟型T細胞リンパ腫のフロントライン治療としてのECHELON-2)に加え、他の多種類のCD30陽性悪性腫瘍での試験となっています。

シアトル・ジェネティクスと武田薬品はアドセトリスを共同開発しています。提携契約の条件に従い、シアトル・ジェネティクスは米国とカナダでアドセトリスを商業化する権利を保有し、武田薬品は世界のその他の地域で商業化する権利を保有します。シアトル・ジェネティクスと武田薬品は、アドセトリスの開発費を50対50の割合で共同負担していますが、例外的に日本における開発費に関しては武田薬品が単独で責任を負っています。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報(欧州連合向け)

禁忌

ブレンツキシマブ・ベドチンおよびその賦形剤に対し過敏症を示す患者に対する同剤の使用は禁忌となっています。またブレオマイシンとアドセトリスの併用は肺毒性をもたらすので、禁忌となっています。

特別な警告および注意

進行性多巣性白質脳症(PML):アドセトリスによる治療を受けた患者で、PMLおよび死亡をもたらすジョン・カニンガム・ウイルス(JCV)の再活性化が起こることがあります。複数の化学療法レジメンを受けた後にアドセトリスを投与された患者でPMLが報告されています。

神経・認知・行動関連でPMLを示唆する兆候・症状の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングする必要があります。PMLの評価法として提案されているものには、神経科医による診察、脳のガドリニウム増強核磁気共鳴画像法、ポリメラーゼ連鎖反応によるJCV DNAの脳脊髄液分析、JCVの所見がある場合の脳生検が含まれます。PMLが疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、PMLの診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止する必要があります。

膵炎:アドセトリスによる治療を受けた患者で、急性膵炎が観察されています。致死的転帰が報告されています。急性膵炎を疑わせる腹痛の新規発症または悪化につき、患者を密にモニタリングする必要があります。患者の評価には身体診察、血清アミラーゼと血清リパーゼのラボ検査、超音波など腹部画像検査、その他の適切な診断法があり得ます。急性膵炎が疑われる症例すべてでアドセトリス投与を保留し、急性膵炎の診断が確定したらアドセトリスを永久的に中止する必要があります。

肺毒性:アドセトリスによる治療を受けた患者で、致死的転帰を伴う場合がある肺毒性の症例が報告されています。アドセトリスとの因果関係は確立していませんが、肺毒性のリスクは排除できません。肺症状の新規発症や悪化があれば、ただちに評価して適切な治療を施す必要があります。

重篤感染および日和見感染:アドセトリスによる治療を受けている患者で肺炎、ブドウ球菌血症、敗血症/敗血症性ショック(致死的転帰を含む)、帯状疱疹などの重篤感染と、ニューモシスチス・イロベチ肺炎や口腔カンジダなどの日和見感染が報告されています。患者に対しては治療中、重篤感染および日和見感染の発生可能性につき、注意深くモニタリングする必要があります。

注入に伴う反応(IRR):即時型および遅延型のIRRと、アナフィラキシーがアドセトリス投与で発生しています。患者を注入時と注入後に注意深くモニタリングする必要があります。アナフィラキシーが発生した場合、アドセトリス投与を即時・永続的に中止し、適切な治療を施す必要があります。IRRが発生した場合、注入を中断して適切な医療管理を行う必要があります。注入は症状が解消してから速度を落として再開することも可能です。IRRを過去に経験している患者は、その後の注入に備えて準備投薬する必要があります。IRRはアドセトリスに対する抗体を持つ患者ほど頻度と重症度が高くなっています。

腫瘍崩壊症候群(TLS):アドセトリス投与でTLSが報告されています。腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者はTLSのリスクがあります。これら患者は密にモニタリングし、最適な医療に基づいて管理する必要があります。

末梢神経障害(PN):アドセトリスによる治療は感覚神経障害、運動神経障害の両神経障害をもたらす場合があります。アドセトリス誘発性PNは一般的にほとんどの症例において蓄積的で可逆的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱などPNの症状につき、患者をモニタリングする必要があります。PNの新規発症や悪化を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量削減、中止が必要となる場合があります。

血液毒性:グレード3ないし4の貧血、血小板減少症、長期(1週間以上)のグレード3ないし4の好中球減少症がアドセトリスで発生する場合があります。各投与に先立ち全血球計算値をモニタリングする必要があります。

発熱性好中球減少症:発熱性好中球減少症が報告されています。発熱性好中球減少症が発症した場合、患者を発熱につき密にモニタリングし、最適な医療に基づき管理する必要があります。

スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS):アドセトリス投与でSJSおよび中毒性表皮壊死症(TEN)が報告されています。致死的転帰が報告されています。SJSまたはTENが発症した場合、アドセトリスによる治療を中止し、適切な治療を施す必要があります。

消化管合併症:腸閉塞、イレウス、腸炎、好中球減少性大腸炎、びらん、潰瘍、穿孔、出血を含め、致死的転帰を伴う場合がある消化管合併症が報告されています。消化管合併症の新規発症や悪化は、直ちに評価して適切な治療を施す必要があります。

肝毒性:アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST)の上昇が報告されています。肝毒性の重篤な症例(致死的転帰を含む)も発生しています。アドセトリス投与を受ける患者では、治療開始に先立って肝機能を検査し、定期的にモニタリングする必要があります。肝毒性を経験した患者では、アドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。

高血糖症:試験では糖尿病の病歴有無にかかわらず肥満指数(BMI)の高い患者で高血糖症が報告されています。高血糖イベントを経験した患者は全員、血清グルコースを密にモニタリングする必要があります。糖尿病治療を適宜開始する必要があります。

腎・肝障害:腎・肝障害を抱えた患者における経験は限られています。入手できるデータは、MMAEクリアランスが重度の腎障害および肝障害と、低い血清アルブミン濃度による影響を受ける可能性があることを示しています。肝障害または重度の腎障害の患者では、3週ごとに30分の静脈内注入による1.2 mg/kgの開始用量が推奨されます。腎障害または肝障害の患者は、有害事象につき密にモニタリングする必要があります。

賦形剤におけるナトリウム量:本医薬品は1回の投与量当たり最大2.1 mmol(47 mg)のナトリウムを含みます。ナトリウム制限食を取っている患者で考慮する必要があります。

薬物相互作用
強力なCYP3A4阻害剤やP-gp阻害剤をアドセトリスと併用している患者は、好中球減少症のリスクが高まる可能性があるため、密にモニタリングする必要があります。アドセトリスとCYP3A4誘導剤の同時投与はアドセトリスの血漿中濃度を変えませんでしたが、アッセイで検出され得るMMAE代謝産物の血漿中濃度の低減をもたらすと思われます。アドセトリスはCYP3A4酵素によって代謝される薬物への曝露に変化をもたらすとは考えられません。

妊娠:妊娠の可能性がある女性は、アドセトリスによる治療を受けている期間と治療後6カ月目までは2種類の効果的な避妊法を取る必要があります。アドセトリスの妊婦での使用に関するデータは存在しませんが、動物試験で生殖毒性が示されています。母体に対するベネフィットが胎児に対する潜在的リスクを上回る場合を除き、アドセトリスを妊娠中に使用してはなりません。妊婦が治療を受ける必要がある場合、胎児への潜在的リスクについて明確な助言を受ける必要があります。

授乳(母乳育児):アドセトリスまたはその代謝産物が母乳中に排泄されるかどうかを示すデータは存在しませんので、新生児/乳児に対するリスクは排除できません。潜在的リスクがあるため、母乳育児を中止するかアドセトリスによる治療を中止/自制するかを決断する必要があります。

生殖:非臨床試験でアドセトリスによる治療は精巣毒性をもたらしているため、男性の生殖能力を変化させる可能性があります。本医薬品による治療を受けている男性には、治療期間中と最後の投与から最長6カ月後までは子供をもうけないように助言します。

有害反応

重篤な有害薬物反応には、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、頭痛、好中球減少症、血小板減少症、便秘、下痢、嘔吐、悪心、発熱、末梢運動神経障害、末梢感覚神経障害、高血糖症、脱髄性多発性神経炎、腫瘍崩壊症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群が含まれます。

アドセトリスの臨床試験で、非常に頻度が高い(1/10以上)と判断された有害反応は、感染症、上気道感染、好中球減少症、PN(感覚神経障害・運動神経障害)、咳、呼吸困難、下痢、悪心、嘔吐、便秘、腹痛、脱毛症、掻痒症、筋痛症、関節痛、疲労、発熱、悪寒、注入に伴う反応、体重減少でした。頻度が高い(1/100以上1/10未満)と判断された有害反応は、敗血症/敗血症性ショック、帯状疱疹、肺炎、単純ヘルペス、貧血、血小板減少症、高血糖症、めまい、脱髄性多発性神経炎、ALT/AST値の上昇、発疹、背部痛でした。

アドセトリス(ブレンツキシマブ・ベドチン)の重要な安全性情報(米国向け)

枠囲み警告
進行性多巣性白質脳症(PML)に関する警告:アドセトリスによる治療を受けている患者で、PMLおよび死亡をもたらすJCウイルス感染が発生する場合があります。

禁忌
アドセトリスとブレオマイシンの併用は、肺毒性(例えば間質浸潤もしくは炎症またはその両方)を理由に禁忌となっています。

警告および注意

  • 末梢神経障害(PN):アドセトリスは、感覚優位の末梢神経障害を引き起こします。末梢運動神経障害の症例も報告されています。アドセトリス誘発性末梢神経障害は蓄積的です。知覚鈍麻、知覚過敏、知覚障害、不快感、灼熱感、神経因性疼痛、虚弱など神経障害の症状につきモニタリングします。投与量を適宜修正します。
  • アナフィラキシーおよび注入反応:アナフィラキシーを含め、注入に伴う反応がアドセトリスで発生しています。注入中は患者をモニタリングします。注入に伴う反応が発生した場合は注入を中断し、適切な医療管理を行います。アナフィラキシーが発生した場合は注入を即時・永続的に中止し、適切な医療を施します。注入に伴う反応を過去に経験している患者は、次の注入に先立って前投薬を行います。前投薬として可能なものには、アセトアミノフェン、抗ヒスタミン薬、副腎皮質ホルモンが含まれます。
  • 血液毒性:長期(1週間以上)の重度好中球減少症およびグレード3ないし4の血小板減少症または貧血がアドセトリスで発生する場合があります。発熱性好中球減少症がアドセトリスで報告されています。アドセトリスの投与に先立ち、全血球計算値をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発症している患者ではモニタリング頻度の増加を検討します。発熱に関し患者をモニタリングします。グレード3ないし4の好中球減少症が発生した場合、投与延期、投与量削減、投与中止、G-CSF予防投与後の投与を検討します。
  • 重篤感染と日和見感染:アドセトリスによる治療を受けた患者で、肺炎、菌血症、敗血症ないし敗血症性ショック(致死的転帰を含む)が報告されています。治療中は細菌・真菌・ウイルス感染につき、患者を密にモニタリングします。
  • 腫瘍崩壊症候群:腫瘍が急速に増殖して腫瘍量が多い患者は、密にモニタリングします。
  • 重度腎障害が存在する場合の毒性増加:グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な腎機能の患者と比較して重度の腎障害を持つ患者で高くなっていました。重度の腎障害を持つ患者では使用を避けます。
  • 中等度から重度の肝障害が存在する場合の毒性増加:グレード3以上の有害反応および死亡が発生する頻度は、正常な肝機能の患者と比較して中等度から重度の肝障害を持つ患者で高くなっていました。中等度から重度の肝障害を持つ患者では使用を避けます。
  • 肝毒性:致死的転帰を含む重篤例がアドセトリスによる治療を受けた患者で発生しています。それらの症例は肝細胞障害と一致するもので、トランスアミナーゼもしくはビリルビンまたはその両方の上昇を含み、アドセトリスの初回投与または再投与後に発生しています。既往症の肝臓疾患の存在、ベースラインにおける肝酵素の上昇、併用薬はリスクを高める可能性があります。肝酵素とビリルビンをモニタリングします。肝毒性が新規発症、悪化、再発した患者ではアドセトリス投与の延期、投与量変更、中止が必要となる場合があります。
  • PML:アドセトリスによる治療を受けた患者でPMLと死亡をもたらすJCウイルス感染が報告されています。最初の症状はアドセトリスによる治療開始後のさまざまな時期に発生し、初回曝露から3カ月以内に発生した場合もあります。アドセトリス以外では、免疫抑制をもたらす可能性がある前治療と基礎疾患が寄与因子となっている場合があります。中枢神経系の異常を示す兆候・症状が新規に現れた患者はPMLの診断を検討します。PMLが疑われる場合はアドセトリス投与を保留し、PMLが確定したらアドセトリス投与を中止します。
  • 肺毒性:肺臓炎、間質性肺疾患、急性呼吸ひっ迫症候群など非感染性肺毒性イベントが、致死的転帰を一部含め、報告されています。咳および呼吸困難を含む兆候・症状につき患者をモニタリングします。肺症状が新規に現れたり悪化したりした場合、評価中および症状改善までの期間はアドセトリス投与を保留します。
  • 重篤皮膚反応:スティーブンス・ジョンソン症候群(SJS)と中毒性表皮壊死症(TEN)が、致死的転帰を含め、アドセトリス投与で報告されています。SJSまたはTENが発症した場合はアドセトリス投与を中止し、適切な医療を施します。
  • 消化管合併症:穿孔、出血、びらん、潰瘍、腸閉塞、腸炎、好中球減少性大腸炎、イレウスを含め、致死的/重篤な消化管合併症がアドセトリス治療を受けた患者で報告されています。既存の消化管病変を持つリンパ腫では、穿孔のリスクが高まる可能性があります。消化管症状の新規発症や悪化は、直ちに診断・評価して適切な治療を施す必要があります。
  • 胚・胎児毒性:作用機序と動物実験に基づけば、アドセトリスは胎児に害を及ぼす可能性があります。生殖能のある女性には、胎児への潜在的リスクにつき、またアドセトリス治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は妊娠を避けるよう助言します。

最も発生頻度の高い(20%以上)有害反応:
再発性の古典的HLおよび再発性sALCL:好中球減少症、末梢感覚神経障害、疲労、悪心、貧血、上気道感染、下痢、発熱、発疹、血小板減少症、咳、嘔吐でした。

古典的HLの自家HSCT後地固め療法:好中球減少症、末梢感覚神経障害、血小板減少症、貧血、上気道感染、疲労、末梢運動神経障害、悪心、咳、下痢でした。

薬物相互作用:
強力なCYP3A4阻害剤またはCYP3A4誘導剤、P-gp阻害剤との併用は、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)への曝露に影響を与える可能性があります。

特定集団での使用:
中等度から重度の肝障害の患者または重度腎障害:MMAEへの曝露と有害反応が増加します。使用を避けます。

生殖能のある女性を性的パートナーに持つ男性には、アドセトリスの治療中とアドセトリスの最終投与から少なくとも6カ月は効果的な避妊を助言します。

アドセトリスの投与を受けている間は、妊娠すれば直ちに報告し、授乳を控えるよう、患者に助言します。

枠囲み警告を含め、重要な安全性情報の詳細については、アドセトリスの完全な処方情報をwww.seattlegenetics.comまたはwww.ADCETRIS.comでご覧ください。

ニンラーロ(イキサゾミブ)カプセルについて

ニンラーロ(イキサゾミブ)は経口プロテアソーム阻害薬として、多発性骨髄腫の連続的治療過程と再発性/難治性全身性軽鎖(AL)アミロイドーシスを対象に研究されています。また経口プロテアソーム阻害薬として初めて第3相臨床試験に入り、承認を取得しました。ニンラーロは優先審査を経て2015年11月に米食品医薬品局(FDA)の承認を取得しました。ニンラーロは米国において、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応としています。

イキサゾミブは2011年に米国および欧州の両方で多発性骨髄腫を対象とする希少薬指定を、2012年に米国および欧州の両方でALアミロイドーシスを対象とする希少薬指定を受けています。イキサゾミブは関連する超希少疾患の再発性/難治性全身性軽鎖(AL)アミロイドーシスに対する画期的新薬の指定を2014年に米FDAから受けました。

武田薬品は世界各国の多発性骨髄腫患者と、その治療に当たっている医療専門家のため、革新的な治療薬の開発に真剣な努力を傾けているところであり、イキサゾミブの包括的臨床開発プログラムであるTOURMALINEはこうした現行の取り組みをさらに強化するものです。TOURMALINEでは計6件のピボタル試験が進行中で、5件は全体として主要な多発性骨髄腫すべての患者集団を、1件は軽鎖アミロイドーシスを検討しています。

  • TOURMALINE-MM1では、再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
  • TOURMALINE-MM2では、初発の多発性骨髄腫患者を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
  • TOURMALINE-MM3では、初発の多発性骨髄腫患者を対象に導入療法および自家幹細胞移植(ASCT)後の維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
  • TOURMALINE-MM4では、ASCTを受けていない初発多発性骨髄腫患者を対象に維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。本試験は現在、患者を組み入れ中です。
  • TOURMALINE-AL1では、再発性または難治性のALアミロイドーシス患者を対象に、イキサゾミブとデキサメタゾンの併用療法を医師が選択した特定のレジメンと比較検討しています。本試験は現在、患者を組み入れ中です。
  • TOURMALINE-MM5では、レナリドミド抵抗性となった再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫患者を対象に、イキサゾミブおよびデキサメタゾンの併用療法をポマリドミドおよびデキサメタゾンの併用療法と比較検討しています。

TOURMALINEプログラムに加え、世界各国における研究者主導研究により、さまざまな患者集団を対象に、複数の治療薬との併用でイキサゾミブの評価が行われています。

ニンラーロ(イキサゾミブ)カプセル:重要な安全性情報(世界向け)

特別な警告および注意

血小板減少症がニンラーロで報告されています(ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および14%)。血小板のナディアは一般的に28日サイクルのそれぞれで14日~21日目に出現し、次のサイクルの開始までにベースラインまで回復しました。報告された症例は出血イベントの増加または血小板輸血に至っていません。ニンラーロ治療中は血小板数を少なくとも月1回モニタリングし、最初の3サイクルではさらにモニタリング頻度の増加を検討します。標準治療ガイドラインに従い、投与量の変更および血小板輸血により血小板減少症を管理します。

消化管毒性がニンラーロおよびプラセボの各レジメンで報告されています。毒性は下痢(42%および36%)、便秘(34%および25%)、悪心(26%および21%)、嘔吐(22%および11%)などで、制吐薬や下痢止め薬の使用、および支持療法が必要となる場合がありました。

末梢神経障害がニンラーロで報告されています(ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および21%)。最も多く報告されている反応は末梢感覚神経障害(ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ19%および14%)です。末梢運動神経障害の報告はいずれのレジメンでもまれでした(1%未満)。末梢神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。

末梢性浮腫がニンラーロで報告されています(ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ25%および18%)。根本原因につき患者を評価し、必要に応じ支持療法を実施します。症状が重い場合、処方情報に従ってデキサメタゾンの投与量を、またはニンラーロの投与量を変更します。

皮膚反応が発現した患者の割合はプラセボレジメンで11%であったのに対し、ニンラーロレジメンで19%でした。いずれのレジメンでも最も多く報告された発疹の種類は斑点状丘疹と斑状発疹でした。支持療法、投与量変更、投与中止により発疹を管理します。

肝毒性:薬物性肝障害、肝細胞障害、肝脂肪変性、胆汁うっ滞性肝炎がニンラーロ投与患者でまれに報告されています。肝酵素を定期的にモニタリングし、グレード3ないし4の症状の場合は投与量を変更します。

妊娠:ニンラーロは胎児に害を及ぼす場合があります。生殖能力を持つ男女の患者に対し、治療中およびニンラーロの最終投与からさらに90日間は避妊法を用いるように助言します。ニンラーロは胎児に害を及ぼす可能性があるため、出産可能な女性は、同薬服用中は妊娠を避ける必要があります。ホルモン性避妊薬を使用している女性は、さらに別の避妊法を用いる必要があります。

授乳:ニンラーロないしその代謝産物がヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明です。乳児に有害事象が発現する可能性があるため、授乳は中止する必要があります。

特定の患者集団

肝障害:中等度から重度の肝障害を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。

腎障害:透析を必要とする重度の腎障害または末期腎疾患(ESRD)を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。ニンラーロは非透析性であるため、透析のタイミングとは無関係に投与可能です。

薬物相互作用

強力なCYP3A誘導薬とニンラーロの併用は推奨されません。

有害反応

ニンラーロレジメンで最も発現頻度が高く(20%以上)、プラセボレジメンよりも多く報告された有害反応は下痢(42%対36%)、便秘(34%対25%)、血小板減少症(28%対14%)、末梢神経障害(28%対21%)悪心(26%対21%)、末梢性浮腫(25%対18%)、嘔吐(22%対11%)、背部痛(21%対16%)でした。患者の2%以上で報告された重篤有害事象には血小板減少症(2%)と下痢(2%)が含まれます。それぞれの有害反応につき、ニンラーロレジメンの患者で3種類の医薬品のうち1種類以上を中止した割合は1%以下でした。

欧州連合向け製品特性概要:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf

米国向け処方情報:https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf

カナダ向け製品モノグラフ:http://www.takedacanada.com/ninlaropm

アイクルシグ(ICLUSIG®)(ポナチニブ)錠について

アイクルシグはキナーゼ阻害剤で、その主要な標的はBCR-ABLです。BCR-ABLは慢性骨髄性白血病(CML)とフィラデルフィア染色体陽性リンパ芽球性白血病(Ph+ ALL)で発現する異常なチロシンキナーゼです。アイクルシグは、コンピューターと構造に基づくアリアドの医薬品設計プラットフォームで設計し、特別にBCR-ABLの活性を阻害するようにしました。アイクルシグの標的には、ネイティブのBCR-ABLのみならず、T315I変異を含め、治療抵抗性をもたらすBCR-ABLのアイソフォームも含まれます。同変異は承認済みの他のTKIに対する抵抗性と関連しています。2016年11月にFDAより完全承認を取得したアイクルシグは、EU、オーストラリア、スイス、イスラエル、カナダ、日本でも承認を取得しています。

米国でアイクルシグはキナーゼ阻害剤として下記を適応症としています。

  • 慢性期/移行期/急性転化期の慢性骨髄性白血病(CML)またはフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ芽球性白血病(Ph+ ALL)を患い、他のチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)療法が適応とならない成人患者の治療。
  • T315I陽性慢性骨髄性白血病(慢性期、移行期、急性転化期)またはT315I陽性Ph+ ALLの成人患者の治療。

使用の制限:

アイクルシグは、初発慢性期CML患者の治療を適応としておらず、同患者の治療薬として推奨されません。

重要な安全性情報(米国向け)

注記がある場合を除き、第2相試験の48カ月フォローアップ解析(N=449)に基づく。

警告:動脈閉塞、静脈血栓塞栓症、心不全、肝毒性

完全な枠組み警告については処方情報の全文をご覧ください。

  • アイクルシグ(ポナチニブ)による治療を受けている患者の35%以上で、致死的な心筋梗塞、脳卒中、脳大動脈の狭窄、重度の末梢血管疾患、緊急の血行再建術を必要とする事態を含め、動脈閉塞が発現しています。 50歳未満の患者を含め、心血管リスクを持つ患者も持たない患者もこれらのイベントを経験しました。血管閉塞が発現した場合はアイクルシグを即座に中断ないし中止します。リスクとベネフィットの検討に基づき、アイクルシグ治療を再開するかどうか決定します。
  • 静脈血栓塞栓症がアイクルシグ治療を受けた患者の6%で発現しています。血栓塞栓症の証拠につきモニタリングします。重篤な静脈血栓塞栓症が発現した患者ではアイクルシグの用量調節または中止を検討します。
  • 死亡例を含む心不全がアイクルシグ治療を受けた患者の9%で発現しています。心機能をモニタリングします。心不全が新規発症ないし悪化した場合はアイクルシグを中断ないし中止します。
  • 肝毒性、肝不全、死亡がアイクルシグ治療を受けている患者で発現しています。肝機能をモニタリングします。肝毒性が疑われる場合はアイクルシグを中断します。

警告および注意

動脈閉塞:致死的な心筋梗塞、脳卒中、脳の主幹動脈狭窄、重度の末梢血管疾患を含む動脈閉塞が、第1相試験および第2相試験でアイクルシグ治療を受けた患者の35%以上で発現しています。第2相試験では、アイクルシグ治療を受けた患者の33%(150/449例)が心血管(21%)、末梢血管(12%)、脳血管(9%)の動脈閉塞イベントを経験し、一部の患者は複数種類のイベントを経験しました。致死的イベントと生命を脅かすイベントは治療開始から2週間以内に1日15 mgの低用量で発現しています。アイクルシグは再発性または多部位の血管閉塞をもたらす場合もあります。患者はこれまで血行再建術が必要でした。心血管、脳血管、末梢血管の動脈閉塞イベントが発現するまでの期間の中央値はそれぞれ193日、526日、478日でした。心血管リスク因子を持つ患者も持たない患者も、約50歳以下でも、これらのイベントを経験しています。これらのイベントで最も多く観察されたリスク因子は、高血圧、高脂血症、心疾患の病歴でした。動脈閉塞イベントは年齢が高いほど、虚血、高血圧、糖尿病、高脂血症の病歴を持つ患者ほど、多く発現しました。動脈閉塞イベントの発現が疑われる患者ではアイクルシグの投与を中断または中止します。

静脈血栓塞栓症:静脈血栓塞栓症イベントがアイクルシグ治療を受けた患者の6%(25/449例)で発現し、発現率は5%(13/270例、CP-CML)、4%(3/85例、AP-CML)、10%(6/62例、BP-CML)、9%(3/32例、Ph+ ALL)でした。イベントには深部静脈血栓症、肺塞栓症、表在性血栓性静脈炎、視力喪失を伴う網膜静脈血栓症が含まれます。重篤な静脈血栓塞栓症が発現した患者では、アイクルシグの用量調節または投与中止を検討します。

心不全:致死的ないし重篤な心不全または左心室機能不全が、アイクルシグ治療を受けた患者の6%(29/449例)で発現しています。患者の9%(39/449例)が心不全または左心室機能不全(全グレード)を経験しています。最も多く報告された心不全イベントは、うっ血性心不全および駆出率低下でした(それぞれ患者の3%となる14人)。心不全と一致する兆候や症状につき患者をモニタリングし、臨床上の必要に応じて、アイクルシグの投与中断を含む処置を施します。重篤な心不全が発現した場合は投与中止を検討します。

肝毒性:アイクルシグは、肝不全および死亡を含む肝毒性をもたらす場合があります。死亡につながる劇症肝不全が1人の患者で、アイクルシグの投与開始から1週間以内に発現しています。その他にも急性肝不全による死亡例が2例発生しています。死亡例はBP-CMLまたはPh+ ALLの患者で発生しています。重度の肝毒性はあらゆる患者コホートで発現し、11%(50/449例)がグレード3~4の肝毒性を経験しています。肝毒性で最も多かった種類はASTまたはALTの上昇(全グレードが54%、グレード3~4が8%、フォローアップの最終日までに回復しなかった症例が5%)、ビリルビン上昇、アルカリフォスファターゼ上昇でした。肝毒性イベントは患者の29%で観察されています。肝毒性イベントが発現するまでの期間の中央値は3カ月でした。肝機能検査値をベースライン時に、その後は少なくとも月1回、または臨床上の必要に応じて、モニタリングします。臨床上の必要に応じて、アイクルシグの投与を中断、減量、中止します。

高血圧症:治療下における収縮期/拡張期血圧の上昇が、アイクルシグ治療を受けた患者の68%(306/449例)で発現しています。53人(12%)の患者が治療下で高血圧性クリーゼを含む症候性高血圧症を重篤有害反応として経験しています。患者は錯乱、頭痛、胸痛、息切れを伴う高血圧症の場合、緊急の臨床的介入を必要とする場合があります。ベースラインにおける収縮期血圧が140 mm Hg未満でベースラインにおける拡張期血圧が90 mm Hg未満の患者では、80%(229/285例)が治療下で高血圧症を経験し、44%(124/285例)がステージ1の高血圧症を発現、37%がステージ2の高血圧症を発現しました。ベースラインでステージ1の高血圧症を有していた患者132人では、67%(88/132例)がステージ2の高血圧症を発現しました。アイクルシグの投与期間中は血圧上昇につきモニタリングと管理を行い、高血圧症を治療して血圧を正常化します。薬物療法によって高血圧症を管理できない場合はアイクルシグの投与を中断、減量、中止します。高血圧の著しい悪化、動揺性または治療抵抗性の高血圧症が認められる場合、治療を中断し、腎動脈狭窄症の評価を検討します。

膵炎:膵炎が、アイクルシグ治療を受けた患者の7%(31/449例、6%が重篤またはグレード3/4)で発現しています。治療下で発現したリパーゼ上昇の発現率は42%でした(16%がグレード3以上)。膵炎が原因で患者の6%(26/449例)にて治療の中止または中断に至りました。膵炎発現までの期間の中央値は14日でした。膵炎を発現した31例中23例が投与の中断または減量から2週間以内に回復しています。血清リパーゼ値を、最初の2カ月間は2週間ごと、その後は月1回、または臨床上の必要に応じてチェックします。膵炎またはアルコール乱用の病歴を持つ患者では、これ以外にも血清リパーゼのモニタリングを検討します。投与の中断または減量が必要になることがあります。リパーゼ上昇が腹部症状を伴う場合、アイクルシグの投与を中断して、膵炎につき患者の評価を行います。患者の症状が完全に回復し、リパーゼ値が1.5 x ULN未満になるまでは、アイクルシグの投与再開を検討してはなりません。

初発慢性期CMLにおける毒性増大:初発慢性期(CP)CML患者に対するファーストライン治療としての前向きランダム化臨床試験で、アイクルシグ45 mgの1日1回単独投与はイマチニブ400 mgの1日1回単独投与と比較して重篤有害反応のリスクが2倍に増大しました。治療期間における曝露期間の中央値は6カ月未満でした。試験は安全を理由に2013年10月に中止されました。動脈および静脈の血栓症および閉塞は、イマチニブ群と比較してアイクルシグ群で少なくとも2倍の頻度で発現しました。イマチニブ治療を受けた患者と比較して、アイクルシグ治療を受けた患者は、骨髄抑制、膵炎、肝毒性、心不全、高血圧症、皮膚/皮下組織障害の高い発現率を示しました。アイクルシグは、初発CP-CML患者の治療を適応としておらず、推奨もされません。

神経障害:末梢神経障害と脳神経障害がアイクルシグ治療を受けた患者で発現しています。全体として、アイクルシグ治療を受けた患者の20%(90/449例)が末梢神経障害(全グレード)を発現しました(グレード3/4は2%)。最も多く報告された末梢神経障害は、錯感覚(5%、23/449例)、末梢神経障害(4%、19/449例)、感覚鈍麻(3%、15/449例)、味覚障害(2%、10/449例)、筋脱力(2%、10


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情報提供元:
記事名:「武田薬品が第59回米国血液学会年次総会で血液がん治療の未来を再形成し得るデータを発表へ